Từ năm 1960, ông bắt đầu hoạt động bí mật trong phong trào học sinh chống chế độ Ngô Đình Diệm.
Năm 1962, ông thoát ly gia đình, tham gia Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam và công tác ở Tiểu ban Giáo dục tỉnh Bến Tre.
Đến tháng 10/1964, ông được kết nạp vào Đảng Nhân dân Cách mạng miền Nam Việt Nam và được đề bạt làm Ủy viên Tiểu ban giáo dục. Sau đó, được bầu Tỉnh ủy viên phụ trách khối Tuyên huấn tỉnh.
Ông Trương Vĩnh Trọng. (Ảnh: TTXVN)
Năm 1968, ông Trương Vĩnh Trọng được cử làm Ủy viên Ban Tuyên huấn tỉnh Bến Tre. Sau đó, ông được cử đi học Trường Tuyên huấn miền Nam.
Năm 1975, ông Trọng được cử ra Bắc, theo học Trường Tuyên huấn Trung ương ở Hà Nội.
Năm 1978, ông được bầu vào Tỉnh ủy Bến Tre, giữ nhiệm vụ Phó ban Tuyên huấn tỉnh.
Năm 1982, ông đắc cử vào Ban Thường vụ Tỉnh ủy và được phân công làm Bí thư Huyện ủy Giồng Trôm. Trong thời gian này, ông được đi học lớp bồi dưỡng Bí thư Huyện ủy ở Trường Đảng Cao cấp Matxcơva (Liên Xô).
Tại Đại hội Đại biểu toàn quốc của Đảng lần thứ VI (1986), ông Trương Vĩnh Trọng được bầu làm Ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng.
Tại Đại hội Đại biểu toàn quốc của Đảng lần thứ VII (1991), ông được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng, Ủy viên Ủy ban Kiểm tra Trung ương. Năm 1998, ông được Bộ Chính trị phân công làm Trưởng ban Bảo vệ Chính trị nội bộ Trung ương.
Tháng 7/2000, ông được Bộ Chính trị điều động tham gia Ban Thường vụ Tỉnh ủy Đồng Tháp và được bầu làm Bí thư Tỉnh ủy Đồng Tháp.
Năm 2001, tại Đại hội Đại biểu toàn quốc của Đảng lần thứ IX, ông tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng và được bầu vào Ban Bí thư Trung ương Đảng, được phân công giữ chức Trưởng Ban Nội chính Trung ương.
Năm 2006, tại Đại hội Đại biểu toàn quốc của Đảng Cộng lần X, ông tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được bầu vào Bộ Chính trị và Ban Bí thư.
Tháng 6/2006, ông được Quốc hội phê chuẩn để nghị bổ nhiệm làm Phó Thủ tướng Chính phủ
Tháng 8/2011, ông được Quốc hội phê chuẩn miễn nhiệm chức vụ Phó Thủ tướng Chính phủ về nghỉ chế độ.
Ông là Đại biểu Quốc hội các khóa VIII, XI và XII.
Ngoài ra, ông còn được Đảng và Nhà nước trao tặng nhiều phần thưởng có giá trị như: Huân chương Hồ Chí Minh, Huân chương Độc lập hạng Ba, Huân chương Kháng chiến hạng Nhất, Huân chương Quyết thắng hạng Nhất.
Như VTC News đưa tin, Ban Bảo vệ, chăm sóc sức khỏe cán bộ Trung ương cho biết, ông Trương Vĩnh Trọng, sinh năm 1942, nguyên Ủy viên Bộ Chính trị, nguyên Phó Thủ tướng Chính phủ, nguyên Trưởng Ban Nội chính Trung ương, sau một thời gian lâm bệnh, mặc dù được Đảng, Nhà nước, tập thể các giáo sư, bác sỹ tận tình cứu chữa, gia đình hết lòng chăm sóc, nhưng do tuổi cao, sức yếu, bệnh nặng, ông đã từ trần vào hồi 3h25 ngày 19/2 tại nhà riêng, ấp Lương Thuận, xã Lương Quới, huyện Giồng Trôm, tỉnh Bến Tre.
